Praxis, rechtliche Regulierung und ethische Diskussion der Präimplantationsdiagnostik in Italien

Sigrid Graumann, Institut Mensch, Ethik und Wissenschaft, April 2003

Dieses Gutachten ist eine Materialie neben weiteren Studien und Materialien im Rahmen des Monitoring "Gendiagnostik/Gentherapie" im Auftrag des Deutschen Bundestages.

Vorbemerkung

Bisher bestand in Italien keine gesetzliche Regelung der PID. Ihre Durchführung war aber aufgrund eines ministeriellen Erlasses zur künstlichen Befruchtung von 1985 an Einrichtungen des öffentlichen Gesundheitswesens nicht zulässig. Dieser Erlass ist für private Einrichtungen nicht einschlägig. Es hat sich seit Durchführung der ersten PID zu Beginn der 1990er Jahre ein weitgehend ungeregelter Markt für PID mit einer beachtlichen Zahl von privaten Anbietern (insbesondere für das Aneuploidie-Screening) entwickelt. Gegen den erheblichen Protest italienischer Reproduktionsmediziner wurde im Dezember 2003 vom Senat des italienischen Parlamentes ein seit zwei Jahren in der Beratung befindliches Gesetz verabschiedet, demzufolge die Praxis der IVF erheblich eingeschränkt wird und die PID generell verboten ist (The Scientist 2003). Das hier vorliegende Gutachten wurde während des noch laufenden Gesetzgebungsverfahrens, d.h. vor In-Kraft-Treten der gesetzlichen Regulierung verfasst. [ + ]

Inhalt

1. Einleitung

Italien gehört zu den Ländern, in denen die Präimplantationsdiagnostik vor dem Hintergrund fehlender gesetzlicher Regelungen schon relativ früh im privaten Sektor des Gesundheitswesens eingeführt wurde. Sie bildet heute einen etablierten Bestandteil der fortpflanzungsmedizinischen Praxis.

Die bislang fehlende gesetzliche Regulierung und die fehlende behördliche Aufsicht machen eine Evaluierung der Praxis schwierig. Diese wäre ohne die Kooperationsbereitschaft der Anbieter der Präimplantationsdiagnostik in Italien nicht möglich gewesen. Die hier vorliegende Evaluierung der Praxis basiert wesentlich auf den Angaben, die die Anbieter im persönlichen Gespräch machten, sowie auf Daten und Dokumenten, die sie uns freundlicherweise hierfür zur Verfügung stellten.

Für die Einschätzung der aktuellen rechtlichen Situation musste auf eine ganze Reihe von Einzelregelungen und berufsrechtlichen Dokumenten sowie bezüglich deren Status und Wirkung auf Angaben in persönlichen Gesprächen zurückgegriffen werden. Da möglicherweise mit einer alsbaldigen Verabschiedung eines Gesetzes zur Fortpflanzungsmedizin zu rechnen ist, wird sich die rechtliche Situation in naher Zukunft voraussichtlich erheblich verändern. Der Prozess der Gesetzgebung und die dadurch zu erwartenden Veränderungen der rechtlichen Situation stellen deshalb einen wichtigen Aspekt des Berichts dar. Die rechtliche Beurteilung geht in wesentlichen Teilen auf die Mitarbeit von Ulrike Riedel, Rechtsanwältin und Staatssekretärin a. D., Berlin, zurück. Dafür möchte ich ihr herzlich danken.

Die öffentliche Diskussion in Italien konzentrierte sich in den vergangenen Jahren auf das geplante Gesetz zur Fortpflanzungsmedizin, sowie auf das Klonen von Menschen und die embryonale Stammzellforschung. Die Präimplantationsdiagnostik wurde und wird im Gegensatz zu anderen Ländern kaum diskutiert. Die Positionen, die von verschiedenen gesellschaftlichen Gruppen zur Fortpflanzungsmedizin im Allgemeinen und zu dem geplanten Gesetz im Besonderen vertreten werden, konnten aus Stellungnahmen und Presseartikeln erhoben werden. Konkrete Positionen zur Präimplantationsdiagnostik wurden darüber hinaus im persönlichen Gespräch erfragt.

2. Die Praxis der medizinisch unterstützten Befruchtung und der Präimplantationsdiagnostik in Italien

2.1. Angebotsspektrum

Italien gehört zu den Ländern, die ein breites Angebot der medizinisch unterstützen Befruchtung besitzen. In diesem Rahmen ist auch die Präimplantationsdiagnostik (preimplantation genetic diagnosis - PGD) in den letzten Jahren etabliert worden.

Italien hat ein staatliches Gesundheitssystem, zu dem Praxen, Polikliniken und Kliniken gehören. Daneben existieren private Einrichtungen.

Angebote im Bereich der medizinisch unterstützen Befruchtung existieren sowohl im öffentlichen als auch im privaten Sektor des Gesundheitswesens. Die Angebote der öffentlichen Zentren sind beschränkt, können dafür aber teilweise kostenlos gemacht werden. Die privaten Zentren dagegen können eine Reihe von Verfahren anbieten, die im öffentlichen Sektor untersagt sind. Die Angebote der privaten Einrichtungen müssen allerdings privat vergütet werden. ( Ascone * , Gesundheitsministerium)

Das italienische Gesundheitsministerium verfügt nicht über detaillierte Daten zum Angebotsspektrum im Land. Es gibt zwar ein Dokumentationsregister, das jedoch nur über mangelhafte Daten verfügt. Die Teilnahme an der zentralen Datenerfassung ist freiwillig und nur wenige Zentren beteiligen sich daran. Auch die zusätzlich geführten Register der einzelnen Fachgesellschaften für Fortpflanzungsmedizin, wovon es in Italien mehrere gibt, verfügen nicht über vollständige Daten ihrer Mitgliedszentren.

Ungefähre Rückschlüsse über das Angebot der medizinisch unterstützten Befruchtung sind über die zentrale Meldepflicht für alle Einrichtungen, die in diesem Feld arbeiten, möglich. Nach Angaben des Gesundheitsministeriums sind in Italien insgesamt ca. 300 Zentren gemeldet, die nach ihren Angeboten in drei Kategorien eingeordnet werden. Etwa 150 Zentren gehören zur Kategorie 1 und bieten größtenteils lediglich Insemination und Hormonbehandlung an. Etwa 100 Zentren sind in die Kategorie 2 einzuordnen und bieten zusätzlich In-vitro-Fertilisation (IVF) an. Nur ca. 50 Zentren gehören zur Kategorie 3. Sie können darüber hinaus Intra-Cytoplasmatische-Spermien-Injektion (ICSI) und Präimplantationsdiagnostik (PGD) anbieten. (Ascone*, Gesundheitsministerium) Für eine detailliertere Einschätzung des Angebotsspektrums muss auf die Angaben der einzelnen Kliniken zurückgegriffen werden.

Heterologe Insemination und Eizellspenden sind im öffentlichen Sektor aus rechtlichen Gründen nicht möglich, gehören aber im privaten Sektor zum regulären Angebotsspektrum. (Flamigni*, Borini*) Private Zentren bieten Eizellspenden vor allem für ältere Kinderwunsch-Patientinnen an. Die in Italien bekannt gewordenen Fälle von IVF und Eizellspenden für Frauen in der Menopause haben vor einigen Jahren weltweit Kritik provoziert. Mittlerweile gilt in den meisten Zentren die Altersgrenze von 50 Jahren für den Zugang zu gespendeten Eizellen.

Als Grund für das Angebot gespendeter Eizellen für ältere Frauen wird die Steigerung der individuellen Erfolgswahrscheinlichkeit der IVF-Behandlung genannt. (Borini*, Ferarretti*) Im Vergleich zu einer Schwangerschaftsrate von ca. 10% bei über 40-jährigen Frauen mit IVF unter Verwendung eigener Eizellen wird eine Schwangerschaftsrate von ca. 30% mit gespendeten Eizellen von jüngeren Frauen angegeben. (Borini*) Außerdem sollen ca. 50% der jüngeren Frauen, die sich einer IVF unterziehen, einer Spende überzähliger Eizellen zustimmen, ohne dass sie finanzielle Vorteile davon haben (bei S.I.S.M.E.R.). Für den Zugang zu gespendeten Eizellen bestehen Wartelisten von meist mehreren Monaten oder sogar Jahren (bei S.I.S.M.E.R. sechs Jahre).

Das praktische Vorgehen für Paare, die eine Eizellspende in Anspruch nehmen, sieht folgendermaßen aus: Eine Sperma-Probe des potenziellen Vaters wird kryokonserviert in der Klinik gelagert. Wenn überzählige Eizellen einer spendewilligen Patientin vorliegen und das Paar auf der Warteliste entsprechend weit nach vorne gerückt ist, werden diese mit dem gelagerten Sperma des potenziellen Vaters befruchtet, die Embryonen kurz kultiviert und dann kryokonserviert. Anschließend wird die Frau einbestellt und ihr Zyklus hormonell eingeregelt. Wenn die Frau physiologisch für die Aufnahme der Embryonen bereit ist, werden die Embryonen »aufgetaut« und in die Gebärmutter der Frau übertragen. (Ferarretti*)

Auch die heterologe Insemination und IVF mit Samenspende wird in Italien angeboten, allerdings im Vergleich mit der Eizellspende weniger stark nachgefragt. Dies könnte darauf zurückgeführt werden, dass Männer offensichtlich mehr Wert darauf legen, ein genetisch verwandtes Kind zu haben (Borini*) oder darauf, dass es Männern auch mit eingeschränkter Zeugungsfähigkeit durch ISCI gegebenenfalls in Kombination mit MESA (Mikrochirurgische epidymale Spermienaspiration) [ 1 ] und TESE (testikulare Spermien Extraktion) [ 2 ] ermöglicht werden kann, mit medizinischer Unterstützung Kinder zu zeugen. Alle drei Verfahren werden in Italien angeboten. Genaue Angaben zu den anbietenden Zentren sowie zu Fall- und Indikationszahlen liegen hierzu allerdings wegen des Fehlens eines zuverlässigen zentralen Registers nicht vor.

Die postmortale Insemination [ 3 ] ist nach dem Katalog der ärztlichen Pflichten nicht zulässig. [ 4 ] Allerdings hat ein Gericht in Palermo am 29. Dezember 1998 einer klagenden Frau die Insemination mit Spermien ihres verstorbenen Mannes erlaubt. (Balistreri 2003)

Angebote von Leihmutterschaft waren den von uns befragten Experten nicht bekannt bzw. wurden als unwahrscheinlich eingeschätzt, weil diese durch den Katalog der ärztlichen Pflichten verboten sind. [ 5 ] Durch die italienische Presse ging allerdings eine Entscheidung des Zivilgerichts in Rom vom 14. Februar 2000, nachdem diese Regelung nicht rechtsmäßig sei. Letztlich hat das klagende Paar aber auf die Inanspruchnahme des Leihmutter-Dienstes in Italien verzichtet, um dem betroffenen Arzt keine weiteren Unannehmlichkeiten zu bereiten, und ist hierfür in ein anderes Land gegangen. (Balistreri 2003)

Ebenfalls durch die Presse geht immer wieder der Plan des Fortpflanzungsmediziners Antinori aus Rom, das »reproduktive« Klonen anzubieten. Aus rechtlichen Gründen ist dies auf Grund eines Ministererlasses von 1997 in Italien nicht möglich. (Balistreri*, Balistreri 2003) Antinori hat daher angekündigt, im Ausland zu klonen.

2.2. Präimplantationsdiagnostik

Grundsätzlich ist es den privaten Praxen und Kliniken in Italien bislang möglich, Präimplantationsdiagnostik anzubieten. Davon machen allerdings nach Einschätzung der von uns befragten Experten bislang nur wenige Gebrauch.

Insgesamt bieten in Italien nur ca. 19 Zentren die Präimplantationsdiagnostik an - die meisten davon ausschließlich das Aneuploidie-Screening. Genaue Angaben hierzu sind allerdings wegen der genannten Mängel in den Registern nicht möglich. (Borini*) Präimplantationsdiagnostik für erbliche Chromosomenanomalien und Einzelgendefekte ist nur in einer Klinik, bei S.I.S.M.E.R. in Bologna, seit längerer Zeit etabliert. (Ferarretti*) Darüber hinaus wird die Präimplantationsdiagnostik für Beta-Thalassämie in einer privaten Klinik in Catania angeboten. (Chamayou*)

Als Gründe für die unter den genannten Bedingungen möglicherweise unerwartet geringe Etablierung der Präimplantationsdiagnostik in Italien (gemessen an der Zahl anbietender Zentren), werden eine geringe Nachfrage seitens der Patienten, relativ hohen Kosten des Verfahrens, die von den Patienten selbst getragen werden müssen, der nach wie vor experimentelle Status des Verfahrens, die sehr geringen Erfolgschancen und die Unsicherheit der Diagnoseergebnisse (ca. 5% Fehldiagnosen) genannt. (Borini*)

Die Kosten für die Präimplantationsdiagnostik sind erheblich. Für ein Aneuploidie-Screening werden 600 Euro (bei S.I.S.M.E.R.) in Rechnung gestellt. (Ferarretti*) Für eine molekulargenetische Diagnostik von Einzelgendefekten fallen 1000-1500 Euro für die individuelle »Einstellung« der Diagnostik, sowie jeweils 500 Euro für jeden weiteren Diagnostik-Durchgang an. (Fiorentino*) Dazu kommen 2500-5000 Euro für die In-Vitro-Fertilisation bzw. ICSI pro Behandlungszyklus. Die gesamten Kosten müssen im Regelfall von den Patienten selbst getragen werden.

Das Angebot der Präimplantationsdiagnostik für Beta-Thalassämie in Catania ist für die betroffenen Paare kostenlos zugänglich. In Catania handelt es sich um eine »No-Profit-Organisation«, nicht um eine Einrichtung des öffentlichen Sektors. Der Grund für die Kostenübernahme soll die volksgesundheitliche Bedeutung der Beta-Thalassämie in der süditalienischen Bevölkerung sein. (Borini*)

2.2.1. Embryobiopsie und FISH in Bologna

Die in Bologna ansässige fortpflanzungsmedizinische Klinik S.I.S.M.E.R. bietet seit 1996 Präimplantationsdiagnostik als erstes Zentrum in Italien an. Über mehrere Jahre blieb S.I.S.M.E.R. das einzige Zentrum in Italien für Präimplantationsdiagnostik. Es verfügt daher mit großem Abstand über die meiste Erfahrung und kann die größte Anzahl an Fällen vorweisen.

S.I.S.M.E.R. ist seit 1999 an der internationalen Datenerfassung der European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) beteiligt. Von den mittlerweile weltweit mehr als 1000 Kindern (Schätzung), die nach einer Präimplantationsdiagnostik geboren wurden, sind 138 bei S.I.S.M.E.R. gezeugt worden. Nach eigenen Angaben gehört S.I.S.M.E.R. zu den drei Zentren, die im weltweiten Vergleich die meisten Fallzahlen vorweisen können. Dies verweist auch auf den internationalen Rang, den die Klinik in Bezug auf die Präimplantationsdiagnostik einnimmt. (Ferarretti*)

In der Phase der Anwendungsentwicklung der Präimplantationsdiagnostik (PGD) lag der Indikationsschwerpunkt bei S.I.S.M.E.R. im Bereich des Aneuploidie-Screenings (AS). Präimplantationsdiagnostik zur Vermeidung der Geburt eines Kindes mit einem erblich bedingten Einzelgendefekt, die in Deutschland in erster Linie diskutiert wird, hat demgegenüber von Anfang an gemessen an den Fallzahlen eine weniger wichtige Rolle gespielt. Als Grund dafür wurde angegeben, dass das FISH-Verfahren [ 6 ] zur Chromosomenanalyse relativ einfach im eigenen Labor etabliert werden konnte, während für die molekulargenetische Diagnostik von Einzelgendefekten mittels PCR [ 7 ] erst die Zusammenarbeit mit einem darauf spezialisierten Labor aufgebaut werden musste. S.I.S.M.E.R. kooperiert für die molekulargenetische Diagnostik von Einzelgendefekten mit der Firma Genoma, SAS in Rom. Das bedeutet: Embryo-Biopsie und FISH werden in Bologna durchgeführt, Molekulargenetik in Rom.

Bis heute entfallen bei S.I.S.M.E.R. nach wie vor die meisten Fälle auf PGD-AS. Darüber hinaus wird die Präimplantationsdiagnostik für Robertsonsche Translokationen und reziproke Translokationen bei einem Elternteil, die zu Chromosomenzahl-Veränderungen bei den Kindern führen können, angewandt. Auch diese Diagnostik kann S.I.S.M.E.R. im eigenen Labor mit Hilfe von FISH durchführen. (Ferarretti*) Da Daten zur Verteilung der Patientenzahlen nur für Translokationen und Einzelgendefekte, nicht aber für das Aneuploidie-Screening vorliegen, sind nähere Angaben nur schwer möglich. (siehe unten stehende Tabellen) Die Zahl der im Rahmen der einzelnen Indikationen durchgeführten Zyklen kann für die Einschätzung der Verteilung der Indikationen nur eine grobe Richtschnur abgeben, da die durchschnittlich notwendigen Behandlungszyklen einerseits von Indikation zu Indikation schwanken können und andererseits gerade unter den Paaren mit einem erhöhten Risiko für Einzelgendefekte eine hohe Abbrecherzahl nach den ersten ein bis zwei erfolglosen Behandlungszyklen zu verzeichnen sei. (Fiorentino*)

a) Präimplantationsdiagnostik-Aneuploidie-Screening (PGD-AS)

Das Ziel von PGD-AS ist, Embryonen mit Chromosomenzahl-Veränderungen, die mit großer Wahrscheinlichkeit nicht entwicklungsfähig wären, zu erkennen und für den Embryonen-Transfer nicht zu verwenden.

Unter den Indikationen für das Aneuploidie-Screening ist ein höheres Altern der Frau (über 36 Jahre) die mit Abstand wichtigste; darauf entfallen insgesamt 432 Behandlungszyklen. Weitere relativ häufig vorkommende Indikationen sind wiederholte Fehlgeburten (101 Behandlungszyklen), wiederholte IVF-Misserfolge (97 Behandlungszyklen) sowie die eingeschränkte Fruchtbarkeit von Paaren, von denen ein Partner eine gonosomale Chromosomenzahl-Veränderung hat. Eine geringere Bedeutung kommt der Effizienzsteigerung von ICSI unter Verwendung unreifer Spermien mit den TESE und MESA-Verfahren per Präimplantationsdiagnostik zu.

Indikationen für PGD-AS (Anzahl der Zyklen) (S.I.S.M.E.R.) [ 8 ] Jahr 2002 1997-2001 zusammen

Jahr	2002	1997-2001	zusammen
Maternales Alter über 36 Jahre	105	327	327
Wiederholte IVF-Misserfolge	16	81	97
Gonosomale Mosaike	4	54	58
Wiederholte Aborte	21	80	101
TESE, 1 ART Misserfolg	16	31	47
MESA, 1 ART Misserfolg	1	16	17

Nach den bislang vorliegenden klinischen Daten kann nicht davon ausgegangen werden, wie häufig vermutet wurde (Verlinsky/Kuliev 1996), dass die Schwangerschaftsrate von IVF/ICSI durch PGD-AS in nennenswerten Größenordungen erhöht werden kann. Dieses Faktum wird darauf zurückgeführt, dass vor allem bei älteren Paaren in der Regel zu wenige Eizellen gewonnen und befruchtet werden können. Damit kann nicht erreicht werden, dass nach dem Aussortieren der voraussichtlich nicht-entwicklungsfähigen Embryonen eine ausreichende Zahl übrig bleibt, um den Effekt einer Steigerung der Erfolgsraten zu erreichen. (Borini*, Ferarretti*) [ 9 ]

Gerade bei älteren Frauen habe sich allerdings gezeigt, dass die Mehrzahl der Embryonen Chromosomen-Veränderungen aufweisen. In einer Gruppe mit einem durchschnittlichen Alter von 37 Jahren zeigten 67% der analysierten Embryonen ein auffälliges Ergebnis und wären voraussichtlich nicht entwicklungsfähig gewesen.

Ergebnisse von PGD-AS - September 1996 - November 2002
bei höherem mütterlichen Alter (S.I.S.M.E.R.) [ 10 ]

	Zyklen	814
	Maternales Alter	37 plus-minus 4,5 Jahre
	Analysierte Embryonen	4180
	FISH normal	1354 (33%)
	FISH abnormal	2794 (67%)
	Davon Monosomie oder Trisomie	1154 (41%)
	Zyklen mit Embryotransfer	545
	Transferierte Embryonen	980
	Klinische Schwangerschaften	166
	Spontane Aborte	9
	Implantationsrate	20,1% (196 von 976)

PGD-AS wird unter Bezugnahme auf diese Daten von S.I.S.M.E.R. für einige Patientengruppen für sinnvoll gehalten, auch wenn letztlich keine spürbare Erfolgsratensteigerung möglich ist. Es hätte sich gezeigt, dass die Schwangerschaftsrate von IVF/ICSI zwar nicht gemessen an den begonnenen Behandlungszyklen, aber gemessen an der Zahl der Embryo-Transfers gesteigert werden kann. Das bedeutet für die betroffenen Kinderwunsch-Paare zwar nicht, dass sich ihre Erfolgsaussichten, zusammen ein leibliches Kind zu bekommen, verbessern werden. Es kann ihnen aber in vielen Fällen die Enttäuschung, die sich durch einen nicht erfolgreichen Embryo-Transfer einstellen würde, erspart bleiben. Aus psychologischen Gründen würde das erheblich zum Wohlergehen der Patienten beitragen.

Darüber hinaus hätten die Praxis-Erfahrungen gezeigt, dass PGD-AS eine wichtige prognostische Funktion für die individuellen Aussichten des Erfolgs weiterer IVF/ICSI-Zyklen besitzt. Bei einer hohen Rate an Embryonen mit Chromosomenveränderungen müsste auch bei weiteren Behandlungsversuchen von sehr geringen individuellen Erfolgsaussichten ausgegangen werden. In solchen Fällen sei es besser, den Paaren zu raten, auf weitere IVF-Behandlungs-Zyklen zu verzichten. Wenn auf diese Weise Paare mit schlechten Erfolgsaussichten im Rahmen der ersten Behandlungszyklen identifiziert werden können, könne PGD-AS auch für die generelle Effizienz-Steigerung von IVF/ICSI eingesetzt werden. Dadurch könnten letztlich auch Kosten eingespart werden. (Ferarretti*, Gianaroli et. al. 1999; 2002)

b) Präimplantationsdiagnostik zur Prävention genetisch bedingter Krankheiten und Behinderungen

Mit PGD-AS werden auch Embryonen identifiziert und vom Embryotransfer ausgeschlossen, die unter Umständen entwicklungsfähig wären (z.B. Trisomie 13, 18 und 21). Die Verhinderung der Geburt von Kindern mit Trisomie-Syndrom ist daher zwar nicht primäres Ziel, doch aber Bestandteil des Verfahrens.

Darüber hinaus sind zwei Indikationsgruppen in Bezug auf die Prävention genetisch bedingter Krankheiten und Behinderung durch PGD zu verzeichnen. In der ersten Gruppe können die Krankheiten und Behinderungen zusammengefasst werden, die auf erbliche Chromosomen-Anomalien zurückgeführt werden, in der zweiten Gruppe Krankheiten und Behinderungen, die mit Einzelgendefekten in einen kausalen Zusammenhang gebracht werden können.

Für Paare mit familiären Belastungen, die auf erbliche Chromosomen-Anomalien zurückgeführt werden, bietet S.I.S.M.E.R. Chromosomenanalysen mit Hilfe von FISH an. Die Diagnostik hierfür kann bei S.I.S.M.E.R. im eigenen Labor durchgeführt werden.

Zwischen 1996 und 2002 waren bei S.I.S.M.E.R. für 34 Zyklen Robertson′sche und für 40 Zyklen reziproke Translokationen die Indikationen. [ 11 ] Für die Robertson′schen Translokationen betraf dies insgesamt 22 Patienten, für die reziproken Translokationen liegen keine Zahlen hierzu vor.

Ergebnisse von PGD für Robertson′sche Translokationen (S.I.S.M.E.R.) [ 12 ]

Jahr	2002	1996-2002
Patienten	7	22
Zyklen	7	34
Embryonen	41	200
Analysierte Embryonen	35	171
FISH normal	11	43
FISH abnormal	24	128
Klinische Schwangerschaften	4	13
Aborte	1	3*
Implantationsrate	50%	44,4%
»Take-home baby rate«**	43%	29%

* 1 nach Amniozentese (fetaler Kariotyp 46, xy); Trisomie 22 (t13;14)
** Paare, die nach IVF/PGD tatsächlich ein eigenes Kind bekamen

Für die molekulargenetische Diagnostik von Einzelgendefekten im Rahmen von PGD arbeitet S.I.S.M.E.R. mit der Firma Genoma, SAS, in Rom zusammen. In den betreffenden Fällen wird die Embryo-Biopsie bei S.I.S.M.E.R. in Bologna durchgeführt. Die Embryonen werden anschließend kultiviert und die Blastomeren nach Rom zur PCR-Diagnostik geschickt. Nach der Ergebnisvermittlung wird der Embryo-Transfer in Bologna durchgeführt.

Zwischen 1997 und 2002 betraf dies 20 Paare. 30 Behandlungszyklen wurden insgesamt durchgeführt. Dies führte zu insgesamt 7 klinisch festgestellten Schwangerschaften. Über die Zahl der danach geborenen Kinder liegen keine Zahlen vor.

PGD für Einzelgendefekte - Klinische Ergebnisse
Oktober 1997 bis Dezember 2002 [ 13 ]

Jahr	2002	1997-2001	Zusammen
Patienten	9	11	20
Zyklen	11	19	30
Analysierte Embryonen	68	109	177
Wildtyp	22	34	56
Wildtype+ kein Ergebnis	1	1	2
Überträger	16	43	59
Betroffen	19	21	40
Kein Ergebnis	10	10	20
Zyklen mit Embryotransfer	8	17	25
Transferierte Embryonen	14	23	34
Wildtyp	9	13	22
Wildtyp+	0	1	1
Überträger	5	9	14
Klinische Schwangerschaften	2	5	7
Implantationsrate	16,7%	21,7%	20%

2.2.2. Molekulargenetik in Rom

Das private molekulargenetische Labor Genoma in Rom hat sich neben anderen Arbeitsfeldern auf die molekulargenetische Diagnostik an einzelnen Zellen (Blastomeren) spezialisiert und arbeitet ständig an der Erweiterung des Angebots an Gentests für Krankheiten, die auf Einzelgendefekte zurückgeführt werden können.

Die genaue Verteilung der Indikationen auf spezifische Krankheiten ist aus den vorliegenden Daten von S.I.S.M.E.R. nicht zu erschließen. Aus den von der Firma Genoma vorliegenden Daten können jedoch Rückschlüsse auf die in Italien möglichen Indikationen für PGD für Einzelgendefekte getroffen werden. Diese dürften für ganz Italien aus folgendem Grund repräsentativ sein: Genoma arbeitet zwar nach eigenen Angaben nicht nur mit S.I.S.M.E.R. sondern auch mit anderen Kliniken zusammen, ist aber im ganzen Land das einzige Genlabor mit einem dementsprechend umfassenden Angebot.

Bislang wurden bei Genoma PCR-Diagnostiken im Rahmen von PGD für die folgenden Krankheiten, die auf Einzelgendefekte zurückgeführt werden, durchgeführt (Stand März 2003):

Indikationen PGD-PCR (Genoma) [ 14 ]

Beta-Thalassämie
Cystische Fibrose (CF)
Sichelzellanämie
Hämophilie A
Retinoblastom
Spinale Muskelatrophie
Charcot Marie Tooth (CMTX)
Myotone Dystrophie
Hämophilie B
Muskeldystrophie Typ Duchenne (DMD)
Muskeldystrophie Typ Becker (DMB)
Torsionsdystonie (DYT1)
Lesch-Nyhan-Syndrom

Vorbereitungen laufen für die Gendiagnostik im Rahmen von PGD derzeit zur HLA Typisierung (bei Beta-Thalassämie) und zur Agammaglobulinämie Typ Bruton.

Für die gesamte Zahl der PGD-Fälle, für die Genoma die molekulare Gendiagnostik durchgeführt hat, liegen bis einschließlich 2001 Daten vor, die Aufschluss über die Ergebnisse geben können:

"Embryological date and clinical outcome" (Stand 2001) [ 15 ]

Krankheit	PGD Fälle (Paare)	Oocyten (insemi- niert)	Oocyten (normal fertilisiert)	Biopsien	Analysierte Blastomere	Klinische Schwanger- schaften	Geburten
ß-Thalassämie	20	255	211	177	349	8	5
Cystische Fibrose	20	251	206	173	343	5	4
Sichelzellanämie	4	49	42	36	71	1	0
Hämophilie A	5	66	55	53	105	1	1
Retinoblastom	3	42	34	29	54	0	0
Spinale Muskelatrophie	3	38	32	28	48	0	0

Die Angaben zu den Indikationen bis 2001 zeigen im Vergleich mit der Gesamtindikationsliste, die bis März 2003 fortgeschrieben wurde, dass die Zahl der möglichen Indikationen permanent zunimmt. Besonders interessant ist dabei, dass Vorbereitungen für das Angebot der HLA Typisierung laufen, mit denen bei Beta-Thalassämie-Paaren zusätzlich zum Ausschluss von Beta-Thalassämie, Embryonen ausgewählt werden sollen, die sich für die Spende von Stammzellen aus der Nabelschnur für die Behandlung eines erkrankten Geschwisterkindes eignen würden.

Bei der Interpretation der Daten muss außerdem berücksichtigt werden, dass zum Zeitpunkt der Erfassung noch nicht alle Kinder geboren waren. Die »take home baby-rate« kann daher nur ungefähr angegeben werden: Von insgesamt 55 Paaren, die eine PGD-Behandlung auf Grund des erhöhten Risikos für ein Kind mit einer Krankheit, die auf einen Einzelgendefekt zurückgeführt wird, begonnen haben, konnte bei 15 Paaren eine klinische Schwangerschaft verzeichnet werden. 10 Kinder waren zum Zeitpunkt der Datenerfassung bereits geboren.

2.2.3. PGD für Beta-Thalassämie in Catania

Die Unitá di Medicina della Reproduzione U.M.R. in Catania führt seit April 2000 PGD für Beta-Thalassämie durch. Die In-Vitro-Fertilisation (per ICSI), die Embryo-Biopsie und die Gendiagnostik werden im Zentrum von U.M.R. durchgeführt. Von April 2000 bis Januar 2003 wurden 26 Paare behandelt (17 davon fertil, 9 infertil). Es wurden bis dahin insgesamt 32 Behandlungszyklen durchgeführt. 7 Kinder waren bereits geboren, eine Schwangerschaft dauerte noch an. Im Rahmen einer »follow up« Studie werden alle Kinder weiter beobachtet. Am Zentrum U.M.R. wird davon ausgegangen, dass sich die PGD für Beta-Thalassämie als Standardbehandlung für die italienischen Bevölkerungsgruppen mit einem stark erhöhten Risiko für Beta-Thalassämie entwickeln könnte, die alternativ zur Pränataldiagnostik angeboten werden könnte. (Chamayou*)

2.3. Zusammenfassende Einschätzung der Praxis der PGD in Italien

Mit der Untersuchung der hier dargestellten Erfahrungen einzelner Einrichtungen, die mit der PGD arbeiten, kann kein umfassendes Bild der Praxis-Erfahrungen für Italien gezeichnet werden. Die Zentren sind jedoch die wichtigsten und bekanntesten in Italien, wodurch zumindest repräsentative Trends aufgezeigt werden können. Außerdem machen die Fallzahlen, die von italienischer Seite in die regelmäßige internationale Datenerfassung von ESHRE einfließen, einen nicht unerheblichen Anteil derselben aus. Italien ist deshalb wohl als eines der bedeutendsten PGD-Länder im weltweiten Vergleich anzusehen.

Vor diesem Hintergrund kann festgestellt werden, dass es seit 1996 zu einer ständigen Ausweitung der Fallzahlen und Indikationen in Italien kam. Die PGD wurde in Italien zunächst als Aneuploidie-Screening (PGD-AS) zur Verbesserung der Effizienz der IVF für Patientengruppen, die eine sehr schlechte individuelle Erfolgsprognose haben, sowie für erbliche Chromosomen-Anomalien (Translokationen) in die Praxis eingeführt. AS ist zahlenmäßig auch nach wie vor das bedeutendste Anwendungsfeld der PGD, zumal hier von weiteren Angeboten an anderen Kliniken ausgegangen werden kann. (Borini*)

Die Bedeutung der PGD in Italien im internationalen Vergleich lässt sich auch durch den Anteil Italiens an den insgesamt geschätzten 1000 geborenen Kindern nach PGD ersehen: Alleine S.I.S.M.E.R. gibt die Zahl von 138 geborenen Kindern an, ein Teil der von Genoma angegebenen mindestens 10 Geburten dürfte darin enthalten sein, dazu kommen noch die 7 Geburten von U.M.R. sowie mit großer Wahrscheinlichkeit einige weitere.

Zum PGD-AS kam mit der Zeit immer mehr die PGD für Einzelgendefekte. Dabei sind zwei weitere unmittelbar bevorstehende qualitative Sprünge im Angebot der PGD zu verzeichnen. Zum einen gibt es Überlegungen, PGD-AS als reguläres Standardangebot für Beta-Thalassämie für entsprechende Risikogruppen in der italienischen Bevölkerung zu etablieren. Das würde bedeuten, dass die betreffenden Personen im Rahmen der gesundheitspolitisch motivierten Beta-Thalassämie-Prävention ohne ihre eigene Initiative mit dem Angebot der PGD konfrontiert würden, während bislang davon ausgegangen werden kann, dass »Risikopaare« von sich aus die Angebote der PGD nachfragen. Zum anderen würde mit der HLA-Typisierung bei Beta-Thalassämie eine Abkehr von der präventiven Ausrichtung der PGD vollzogen. In diesem Fall wäre das Ziel der Diagnostik nicht mehr alleine die negative Auswahl von Embryonen mit unerwünschten Gendefekten, sondern die positive Auswahl von Embryonen mit erwünschten HLA-Typen. (Vgl. Testard/Séle 1995)

Für eine zuverlässige Angabe in Bezug auf die Rate an Fehldiagnosen in Italien sind die Praxisdaten einzelner Zentren nicht ausreichend. Uns wurde jedoch von zwei Seiten die Angabe von ca. 5% Fehldiagnosen bei PGD gemacht (Ferarretti*, Borini*), die offensichtlich auf Literaturangaben in Bezug auf die Untersuchung von zwei Blastomeren zurückgehen. (Deutscher Bundestag 2002: 186-187) Die Zahl von 5% Fehldiagnosen wird auch in Aufklärungsgesprächen mit den Patienten kommuniziert. Dabei wird darauf hingewiesen, dass wegen dieser relativen Unzuverlässigkeit der PGD eine Pränataldiagnostik während der Schwangerschaft dringend empfohlen (»strictly recommended«) wird. (Ferarretti*)

Darüber hinaus wird versucht, die Rate an Fehldiagnosen so gering wie möglich zu halten, zum einen indem grundsätzlich zwei Blastomere analysiert werden und zum anderen indem im Vorfeld das so genannte »allelic drop out« [ 16 ] bei der »Einstellung« der Tests berücksichtigt wird. Bei Einzelgendefekten sei es wohl auf Grund dieser Sorgfalt bisher zumindest bei den von Genoma durchgeführten Diagnosen noch nicht zu Fehldiagnosen gekommen. (Fiorentino*) Bei S.I.S.M.E.R. wurden Fehldiagnosen eingeräumt (Ferarretti*) (wahrscheinlich in Bezug auf PGD-AS); genaue Angaben hierzu fehlen aber. Von U.M.R. liegen keine Angaben hierzu vor.

Die Bedingungen für die PGD in Italien haben dazu geführt, dass das Angebot auch von ausländischen Paaren nachgefragt wird. Darunter waren, wurde uns berichtet, auch schon deutsche Paare. Genauere Angaben hierzu konnten wir nicht erhalten. (Ferarretti*)

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